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2020-09-11

精準醫療中未定性的生物標記 - 挑戰與未來之路

By Dr. Song Ling Poon, Senior Precision Medicine Architect Lead of ACT Genomics

近來,因知識、技術和標準臨床實務的持續演變,針對患者腫瘤的全面性基因組分析已發生革命性的變化,從使用小型的、預測性、疾病特定、具臨床實證的檢測到可測量基因或基因產物庫的廣泛癌癥基因檢測套組。 

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何謂未定性生物標記?

傳統上,生物標記用於定義特定組織癌癥類型的治療目標,例如:用於 HER2 陽性乳癌的 trastuzumab。目前,一種新的概念,不定腫瘤類型治療模式 (Tumor-Agnostic Treatment)正在興起,講述的是無論腫瘤發生位置為何,基於特定標靶基因或分子光譜進行療法。事實上,美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 近期藥物核準已創立另一個癌癥治療的里程碑。近期核準的免疫檢查點抑制劑是利用複雜的生物標記—高腫瘤突變負荷 (TMB-H) 的結果為依據,為 FDA 第四次核準之不定腫瘤型 (Tissue-Agnostic) 的藥物。

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未定性生物標記精準醫療的挑戰

對於任何不定腫瘤類型治療模式的適應癥,生物標記扮演著定義「最佳」患者族群的角色 ; 因此,在此類檢測用於臨床試驗選擇的患者前,須進行廣泛的分析驗證以證明其準確性和精確度。在藥物開發過程和後續的臨床使用中,偽陽性和偽陰性檢測結果可能對個別患者造成嚴重後果,必須將其降至絕對極小值。

事實上,關於核準用於 MSI-H/dMMR 腫瘤的免疫檢查點抑制劑,及用於 NTRK 融合陽性癌癥的 TRK 抑制劑,在臨床開發過程中使用了各種當地實驗室開發的檢測/方法。此舉無疑是增加檢測間的差異性,且可能導致臨床試驗中心間的患者群體更具異質性 (Heterogeneous)。因此,新英格蘭醫學雜誌 (New England Journal of Medicine) 中的一篇文章中提到,美國食品藥物管理局 (FDA) 指出這是一項缺少 FDA 核準檢測的缺憾1。在同一篇文章中更指出:「儘管藥廠通常將重點放在藥物的開發上,但尋求與部位無關 (Site-Agnostic) 適應癥的策略必須同時兼顧藥物和生物標記的開發。」該文章進一步強調,若某生物標記的本質界定為「疾病」適應癥,則適當分子檢測的開發應是較傳統藥物開發更協和的方法,且需眾多相關企業的參與。目前在取得藥物核準後,各藥廠已承諾開發各自經驗證的檢測,或與診斷公司及癌癥基因檢測公司合作開發。


儘管最新的 TMB-H 核準已包含 CDx 檢測的共同開發,但仍應保持透明化並在不同診斷實體間對一致的 TMB 估算和報告提出建議。癌癥研究之友 (FoCR) 和 Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie GmbH (QuIP) 也聚集了包括學術、法規、製藥和診斷如癌癥基因檢測的相關企業以解決此問題,我們期待在不久的將來能提出解盲資料。


不定腫瘤類型治療模式未來之路

若有額外臨床試驗支持,以腫瘤分子特徵為基礎的方法,最終可能會成為前線治療方法的一部分。採用此方法的試驗委託者針對 NTRK 融合陽性患者進行籃型試驗 (Basket Trials) ,持續評估在常見和罕見腫瘤類型的治療反應 ; 同時,由美國國家衛生院帶領的 NCI-MATCH 試驗也致力朝此方向努力,旨在根據患者攜帶的突變使用 11 種不同的抑制劑治療患者。表一列出數種目前正在開發中的目標藥物,且可能在未來五年內將其引入至診間。然而,我們從過去 20 年腫瘤藥物開發的心得是,即使在不同腫瘤類型中可識別出同樣的致癌驅動因子,仍無法保證具有正面的治療結果,但已向前邁進一步。

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最後,除了與腫瘤類型無關治療的療效外,現有的診斷、法規和醫療科技評估 (HTA) 框架及市場進入途徑也面臨極大挑戰。因此,應考慮以下面向:

i. 取得早期科學建議

鑒於與腫瘤類型無關療法試驗設計的複雜性,主管機關 (例如:FDA) 、HTAs、和資助方的早期科學可促進早期定位並提供適當證據,以協助爭取相關市場的核準許可。

ii. 取得癌癥基因檢測

癌癥基因檢測價格偏高不利於癌癥患者篩檢的普及,針對罕見生物標記的普遍檢測不一定能獲保險承保 ,其使用藥物也可能極為昂貴。因此,診斷供應商如癌癥基因檢測公司應與主管機構展開討論,以促進搭配診斷性檢測在各自已開發市場中的開發。

iii. 真實世界證據資料 (RWD)

真實世界證據資料從長遠來看有助於驗證並建立精準醫學典範,可能有助在前線治療進行與腫瘤類型無關療法。

iv. 上市後生命週期管理 (LCM)

上市後在更廣泛腫瘤類型中檢測與腫瘤類型無關療法,以增加試驗規模的大小,包括可能的併用組合使用。

v. 提供方的意識和時間

提供方需針對癌癥基因檢測為癌癥患者建立有系統性的衛生教育 ; 最後,轉換思維以吸引醫師參與也十分重要。


與腫瘤類型無關的精準醫療方法可能更加普遍, 若所有相關企業持續為癌癥基因檢測 (尤其是 NGS)奠定基礎,建立穩健的臨床和真實世界證據資料,癌癥基因檢測普及的時機將提早到來。

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有關作者

Dr. Song Ling POON  

Dr. Poon 是行動基因的Senior Precision Medicine Architect Lead,她於加拿大英屬哥倫比亞大學獲得博士學位並於新加坡國家癌癥中心進行她於轉譯研究的博士後研究。 Dr. Poon 主要的研究興趣以癌細胞的基因不穩定性為主,她在博士後研究期間透過實驗及電腦演算方式了解多重基因突變的過程,同時她的團隊在腎臟、膀胱及肝臟等腫瘤也發現嶄新的基因突變特徵。Dr. Poon 專精於使用高通量的NGS基因檢測方式來找出癌癥基因體學中變異的細胞生長路徑,以發展與細胞合成致死相關癌癥治療方法。

Dr. Poon 目前與精準醫學最具影響力的機構單位一起合作,探討基因檢測應用於臨床醫療時未被滿足的需求及面臨到的挑戰,並找尋精準醫學意見領袖參與精準醫學的相關計畫。 



參考資料

1. LemeryS, KeeganP, PazdurR . First FDA approval agnostic of cancer site - when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377:1409–1412.

 

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