KRYSTAL-1臨床試驗顯示Adagrasib(MRTX849)在非小細胞肺癌KRASG12C 基因變異的病患中展現療效和安全性

2020-11-20

在1983年,KRAS為第一個發現的人類致癌基因;但是到目前為止,尚無任何被批準的KRAS靶標藥物。其挑戰來自KRAS蛋白質本身缺乏已知的靶向調控位點,以及對GTP / GDP的分子親和力,因此很難設計小分子直接靶向致癌性KRAS分子的核苷酸結合位點。 Adagrasib(MRTX849)是一個KRASG12C共價鍵結合酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可以在非活性的GDP狀態下特異性結合KRASG12C,這為大約10%的KRASG12C突變型NSCLC患者帶來了一線希望。在第32屆EORTC-NCI-AACR分子靶標與治療學專題討論會議,臨床1/2期研究(KRYSTAL-1)顯示一天使用兩次600 mg 的adagrasib達到45%的客觀反應率(ORR)和96%的疾病控制率。值得注意的是試驗主要包含接受過多線治療和有吸煙史的患者,這些族群的病患通常被認為治療結果有限。在安全性方面,adagrasib耐受度高,大於3級與研究藥物相關的不良事件(TRAE)的發生率約30%,最常見的不良事件為噁心(54%)和腹瀉(51%)。至於帶有共同基因突變和反應率的初步分析結果顯示,帶有STK11和KRASG12C共同突變患者的ORR為64%;而KEAP、TP53或其他常見的共同突變基因對反應率並沒有明顯的趨勢。為了進一步研究KRASG12C TKI和免疫療法的療效,adagrasib合併pembrolizumab目前正在臨床1b進行中。整體而言,這些結果顯示adagrasib是一個具有良好療效和安全性的KRASG12C抑製劑,值得期待未來進一步的結果。


Pasi A. Jänne, et al. EORTC-NCI-AACR 2020

https://cm.eortc.org/cmPortal/Searchable/ENA2020/config/normal#!abstractdetails/0000902150


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